De associatietechniek heeft niet altijd vruchten afgeworpen, maar vanaf 2007 is het zoeken naar genen de moeite waard geworden voor sikkelcelziekte. In één onderzoek bestudeerde een staff in Italië bijvoorbeeld DNA van duizenden Sardijnen (van wie sommigen bèta-thalassemie hadden, een andere hemoglobinestoornis, die schrikbarend veel voorkomt op het eiland) en ook van Amerikanen met sikkelcelziekte. Toen ze het DNA van elke persoon vergeleken met de hoeveelheid foetaal hemoglobine die iedereen had, kwamen er steeds variaties in één gen naar voren: BCL11A.

Dit gen bevond zich verre van de hemoglobinesequenties, sterker nog, op een heel ander chromosoom. En tot dan toe was het vooral bekend vanwege zijn verband met sommige vormen van kanker. Het was een full verrassing. “Geen enkele hoeveelheid reeks-staren zou je hebben verteld waar je op moest letten”, zegt Orkin nu. Maar het schetterende signaal vertelde hen dat dit het controlemechanisme zou kunnen zijn. Orkin illustreert de influence die deze aanwijzing had graag met een citaat van Marcel Proust: “De enige echte ontdekkingsreis bestaat niet uit het zoeken naar nieuwe landschappen, maar uit het hebben van nieuwe ogen.”

Alle ogen waren nu gericht BCL11A. En heel snel lieten de studenten en stagiaires van Orkin zien dat het de foetale hemoglobine onder controle kon houden. In feite was het een transcriptiefactor: een sort gen dat andere genen controleert. Door uit te schakelen BCL11A ze waren in staat de productie van foetaal hemoglobine in cellen die in hun laboratorium groeiden weer op gang te brengen – en later, in 2011, toonden ze aan dat muizen op dezelfde manier van sikkelcelziekte konden worden genezen. “Wat dit betekende is dat als je dit een patiënt zou kunnen aandoen, je hem of haar zou kunnen genezen”, zegt Orkin.

Bij mensen zou het echter niet zo eenvoudig zijn als het helemaal uitschakelen van het gen. BCL11A blijkt een belangrijk gen te zijn, en het verliezen ervan was uiteindelijk niet goed voor muizen. Uit één onderzoek bleek dat muizen die dit niet hadden, binnen zes maanden meestal dood waren. Maar toen kwam er nog een geluksmomentje. Die hits uit het Sardinië-onderzoek? Ze bleken te clusteren in een bijzondere regio van de BCL11A gen, een ‘erytroïde versterker’ genoemd, dat alleen actief was tijdens de productie van rode bloedcellen.

Zie het als een gaspedaal voor BCL11A, maar wel eentje die uitsluitend wordt gebruikt wanneer een stamcel rode bloedcellen aanmaakt – een grote klus trouwens, aangezien je lichaam er elke dag een paar miljard verdient. “Het is absoluut celspecifiek”, zegt Orkin. En dat betekende dat er met het gaspedaal geknoeid kon worden: “We waren van het hele genoom naar één (website) gegaan die we therapeutisch konden exploiteren.”

Drugsdoel

De overstap was vooral een kwestie van wetenschappelijke nieuwsgierigheid geweest. Maar nu begonnen onderzoekers van Harvard en van het bedrijf waarmee ze hadden samengewerkt, Sangamo Biosciences, een behandeling te definiëren. Ze doorspekten de versterker met alle mogelijke schadelijke bewerkingen die ze maar konden – ‘als een stel BB’s’, zegt Bauer, die het werk aan Harvard deed. Uiteindelijk vonden ze de perfecte: een enkele ontwrichtende bewerking die zou verlagen BCL11A met ongeveer 70%, waardoor het hemoglobine van de foetus kan toenemen.

Het bewerkingsdoel, een korte oplage van een paar DNA-letters, verschijnt nergens anders in de genomen van de meeste mensen. Dat is belangrijk, need eenmaal geprogrammeerd zal CRISPR de overeenkomende doelreeks afsnijden elke keer dat het deze tegenkomt, of je dat nu wilt of niet. Het onbedoeld aanbrengen van additional bewerkingen wordt als gevaarlijk beschouwd, maar Bauer zegt dat hij slechts één zo’n ‘off course’-site heeft gevonden, die volgens hem in de genomen van ongeveer 10% van de Afro-Amerikanen zal voorkomen. Maar de locatie ervan ligt niet in een gen, dus Er wordt niet verwacht dat onbedoelde bewerkingen er toe doen. Bauer denkt dat het risico, wat het ook is, waarschijnlijk een stuk lager is dan het gevaar dat het hebben van sikkelcelziekte met zich meebrengt.

BOSTON KINDERZIEKENHUIS

Er zijn tekenen dat het laboratorium van Orkin een perfecte bewerking heeft gevonden, een bewerking die niet gemakkelijk kan worden verbeterd. Zijn instelling, Boston Youngsters’s Hospital, patenteerde de ontdekkingen, en later kwamen CRISPR Therapeutics en Vertex overeen om het te betalen voor rechten om de bewerking te gebruiken. Ze zullen waarschijnlijk ook royalty’s bijdragen zodra de behandeling in de verkoop gaat. Orkin vertelde me dat hij denkt dat de bedrijven hebben geprobeerd een alternatief te ontwikkelen – een andere, nabijgelegen bewerking – maar dat ze daar niet in zijn geslaagd. “Ze probeerden een betere te vinden, maar dat lukte niet”, zegt Orkin. “We hebben het hele ding.”