De eerste Amerikaanse onderzoeken naar gemanipuleerde cellen om te behandelen a number of sclerose zijn begonnen met het werven van vrijwilligers, waardoor de hoop is gewekt op een nieuwe therapeutische optie voor deze verwoestende neurodegeneratieve ziekte en andere auto-immuunziekten.

Artsen behandelen bloedkanker al met de zogenaamde gemanipuleerde cellen CAR T-cellen. Maar deze levende medicijnen zijn nog niet goedgekeurd voor gebruik bij andere ziekten.

“We bevinden ons hier op onbekend terrein”, zegt James Chung, hoofdarts bij Kyverna Therapeutics, een biotechnologiebedrijf in Emeryville, Californië, dat leiding geeft aan het gebruik van deze cellen voor a number of sclerose.

Levende medicijnen

CAR T-cellen worden gemaakt door het verzamelen van immuuncellen, T-cellen genaamd, van mensen met ziekten. De cellen zijn dan bewerkt in een laboratorium om eiwitten te produceren die chimere antigeenreceptoren (CAR’s) worden genoemd, waardoor ze een doelwit naar keuze kunnen aannemen. Wanneer CAR T-cellen opnieuw worden toegediend aan de persoon waar ze vandaan komen, zoeken en vernietigen ze hun doelwit.

Geneesmiddelenontwikkelaars sprongen eerst op de CAR-T-wagen om een ​​manier te vinden om immuuncellen, B-cellen genaamd, uit te roeien die bij bloedkanker uit de hand lopen. Omdat B-cellen ook bijdragen aan verschillende auto-immuunziekten, bieden celtherapieën ook mogelijkheden voor de behandeling van deze aandoeningen.

‘Het is allemaal weg’: CAR-T-therapie dwingt auto-immuunziekten tot remissie

A number of sclerose (MS) is een auto-immuunziekte, veroorzaakt door misleide T- en B-cellen die zenuwcellen aanvallen. Neurologen behandelen MS al tientallen jaren met antilichamen die zich richten op een eiwit genaamd CD20, een marker van B-cellen. Deze antilichamen doden deze cellen en houden het immuunsysteem onder controle. Maar als deze therapieën werken, vertragen ze de ziekte eerder dan dat ze stoppen.

Onderzoekers hebben zich daarom tot CAR T-cellen gewend, en specifiek tot cellen die B-cellen doden die een eiwit dragen dat CD19 wordt genoemd. CAR T-cellen zijn betere celdoders dan antilichamen en lijken door te dringen in weefsels, waaronder de hersenen, waar antilichamen niet bij kunnen. Een grondigere uitputting van deze B-cellen, zo luidt de theorie, zou het slecht functionerende immuunsysteem moeten resetten – waardoor de hersenbeschadiging die de ziekte definieert, zou worden gestopt.

Onderzoekers in Duitsland voeren in samenwerking met Kyverna al een kleine proef uit met CAR-T-therapie voor mensen met MS. Kyverna werkt ook samen met onderzoekers van Stanford College in Californië aan een Amerikaanse Fase I-studie waarbij deelnemers worden gerekruteerd. Daarnaast recruteert Bristol Myers Squibb (BMS) in Lawrenceville, New Jersey, mensen in de Verenigde Staten voor een grotere Fase I-studie met zijn CAR T-cellen.

Immuun reset

Neurologen hebben het immuunsysteem al eerder opnieuw opgestart, met veelbelovende resultaten. Bij autologe hematopoëtische stamceltransplantatietherapie krijgen mensen met MS een hoge dosis chemotherapie om al hun immuuncellen te doden, gevolgd door een infuus van hun eigen stamcellen om hun immuunsysteem opnieuw te bevolken. Maar de risico’s en complexiteit van deze therapie maken haar onaantrekkelijk voor biofarmaceutische bedrijven, zegt Robert Plenge, hoofd onderzoek van BMS, en de therapie is niet algemeen verkrijgbaar.

CAR T-cellen zouden “een eenvoudigere manier kunnen bieden om het immuunsysteem te resetten”, zegt Plenge.

Deze cellen zijn misschien niet opgewassen tegen deze taak, zegt Mark Freedman, neuroloog aan de Universiteit van Ottawa en pionier op het gebied van stamceltransplantatietherapie. Terwijl chemotherapie alle T- en B-cellen van een persoon kan doden, vernietigen CAR T-cellen slechts een subset van de B-cellen die bijdragen aan de ziekte, benadrukt hij. Maar als de behandeling veilig is, voegt hij eraan toe, is het het proberen waard: “Er hangt zoveel af van de veiligheid.”

Zijn grootste zorg is hersentoxiciteit, die verwarring, toevallen en de dood kan veroorzaken en is waargenomen wanneer CAR T-cellen zijn gebruikt om kanker te behandelen. De hersenen van mensen met MS zijn al ontstoken, wat het gevaar mogelijk vergroot, zegt Freedman, die consulteert voor BMS maar niet betrokken is bij de nieuwe proef.

Jeffrey Dunn, die de eerste proef met Kyverna’s CAR T-cellen in de Verenigde Staten uitvoert, zal nauwlettend in de gaten houden of er sprake is van hersentoxiciteit, die volgens hem verband lijkt te houden met het aantal B-cellen in omloop. B-cellen zijn overal aanwezig bij B-celkankers, maar minder overvloedig bij MS. “We hopen dat we weinig toxiciteit zien”, zegt Dunn, een neuroloog aan de Stanford College in Californië.

Nieuwe grenzen

Geneesmiddelenontwikkelaars houden deze onderzoeken in de gaten en staan ​​klaar om een ​​volledige pijplijn van CAR-T-therapieën te ontwikkelen die allemaal op vergelijkbare manieren werken. Voorlopige klinische resultaten duiden er al op levensveranderend potentieel bij lupus, wat een menigte onderzoeksteams aantrok (zie ‘Het inschakelen van immuuncellen om auto-immuunziekten te behandelen’). MS zou internet zo competitief kunnen worden, zegt Dunn, als vroege gegevens ondersteunend zijn.

“Ik wil niet op de zaken vooruit lopen, maar er is hier uitzicht op een eenmalige therapie, wat behoorlijk ongelooflijk is”, zegt Dunn. “Het zou een enorme paradigmaverschuiving kunnen zijn.”

Er liggen ook praktische uitdagingen in het verschiet. CAR-T-therapie is zachter dan autologe stamceltransplantatie, maar vereist nog steeds een harde ‘preconditionerende’ chemotherapie om ruimte te maken voor de op maat gemaakte cellen. De prijs is ook een probleem: de moeilijk te vervaardigen therapieën kosten momenteel tot wel 500.000 greenback.

Maar onderzoekers werken aan CAR T-cellen van de volgende generatie die gemakkelijker en goedkoper in gebruik zouden kunnen zijn, zegt Chung, en successen op het gebied van auto-immuunziekten zullen deze inspanningen waarschijnlijk stimuleren.

“We zijn enthousiast om deze proeven uit te voeren en om te zien waar dit toe leidt”, zegt Chung.