Waarom zijn vrouwen zijn veel vatbaarder voor auto-immuunziekten dan mannen? Er is een nieuwe verklaring voor de discrepantie opgedoken: een moleculaire laag die doorgaans op de helft van de X-chromosomen van een vrouw wordt aangetroffen – maar niet in de cellen van mannen – zou provocatie kunnen veroorzaken. ongewenste immuunreacties¹.

De coating, een combine van RNA en eiwitten, staat centraal in een ontwikkelingsproces genaamd X-chromosoom-inactivatie. Onderzoekers hadden dit al eerder geïmpliceerd geslachtshormonen en gebrekkige genregulatie op het X-chromosoom als aanjagers van de auto-immuunverschillen. Maar de ontdekking dat eiwitten die centraal staan ​​in de inactivatie van het X-chromosoom zelf immunologische alarmbellen kunnen laten afgaan, voegt nog een additional laag van complexiteit toe – en zou kunnen wijzen op nieuwe diagnostische en therapeutische mogelijkheden.

“Dit voegt echt een nieuwe mechanistische wending toe”, zegt Laura Carrel, geneticus aan het Pennsylvania State School of Drugs in Hershey.

Het onderzoek is vandaag gepubliceerd in Cel¹.

Medisch mysterie

Vrouwen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 80% van alle gevallen van auto-immuunziekten, een categorie waartoe aandoeningen als lupus en reumatoïde artritis behoren. Wat deze seksevooroordelen verklaart, is echter lange tijd een mysterie geweest.

“Het is een vraag die immunologen en reumatologen de afgelopen zestig tot zeventig jaar heeft beziggehouden”, zegt Robert Lahita, reumatoloog aan de Hackensack Meridian College of Drugs in Nutley, New Jersey.

Oud DNA onthult het eerste bekende geval van een seksuele ontwikkelingsstoornis

Een hoofdverdachte is het X-chromosoom: bij de meeste zoogdieren, inclusief mensen, bevatten de cellen van een mannetje doorgaans slechts één exemplaar, terwijl de cellen van een vrouw er doorgaans twee bevatten.

(Dit artikel gebruikt ‘vrouwen’ en ‘vrouwelijk’ om mensen met twee X-chromosomen en geen Y-chromosoom te beschrijven, wat de taal van het onderzoek weerspiegelt, terwijl wordt erkend dat genderidentiteit en chromosomale samenstelling niet altijd op één lijn liggen.)

Inactivatie van het X-chromosoom dempt de activiteit van één X-chromosoom in de meeste XX-cellen, waardoor hun ‘dosis’ aan X-gekoppelde genen gelijk wordt aan die van de XY-cellen die typisch zijn voor mannen. Het proces is zeer fysiek: lange strengen RNA, bekend als XIST (uitgesproken als ‘bestaan’), kronkelen rond het chromosoom en trekken tientallen eiwitten aan om complexen te vormen die de genen binnenin effectief muilkorven.

Niet alle genen blijven echter mama, en van degenen die aan X-inactivatie ontsnappen, wordt gedacht dat ze aan de foundation liggen van sommige auto-immuunziekten. Bovendien kan het XIST-molecuul zelf inflammatoire immuunreacties initiëren, rapporteerden onderzoekers in 2023². Maar dat is niet het hele verhaal.

XISTentiële vragen

Bijna tien jaar geleden merkte Howard Chang, een dermatoloog en moleculair geneticus aan de Stanford College College of Drugs in Californië en co-auteur van de huidige studie, op dat veel van de eiwitten die interageren met XIST het doelwit waren van misleide immuunmoleculen die auto-antilichamen worden genoemd.

‘Het is allemaal weg’: CAR-T-therapie dwingt auto-immuunziekten tot remissie

Deze malafide actoren kunnen weefsels en organen aanvallen, wat leidt tot de chronische ontstekingen en schade die kenmerkend zijn voor auto-immuunziekten. Omdat XIST normaal gesproken alleen in XX-cellen tot expressie komt, leek het logisch om te denken dat de auto-antilichamen die XIST-geassocieerde eiwitten aanvallen een groter probleem zouden kunnen vormen voor vrouwen dan voor mannen.

Om dit idee te testen, wendden Chang en zijn collega’s zich tot mannelijke muizen, die gewoonlijk geen XIST tot expressie brengen. Het crew heeft de muizen bio-engineered om een ​​vorm van XIST te produceren die de genexpressie niet tot zwijgen brengt, maar wel de karakteristieke RNA-eiwitcomplexen vormt.

Het crew veroorzaakte een lupusachtige ziekte bij de muizen en ontdekte dat dieren die XIST tot expressie brachten hogere niveaus van auto-antilichamen hadden dan dieren die dat niet deden. Hun immuuncellen waren ook meer alert, een teken van aanleg voor auto-immuunaanvallen, en ze vertoonden uitgebreidere weefselschade.

Overdrive van het immuunsysteem

Opvallend is dat dezelfde auto-antilichamen ook werden aangetroffen in bloedmonsters van mensen met lupus, sclerodermie en dermatomyositis – bewijs dat XIST en de bijbehorende eiwitten “iets zijn dat ons immuunsysteem moeilijk kan negeren”, zegt Allison Billi, dermatoloog aan de Universiteit van Michigan. Medische faculty in Ann Arbor.

Montserrat Anguera, een geneticus aan de Universiteit van Pennsylvania in Philadelphia, wijst op de menselijke gegevens als bevestiging dat de XIST-gerelateerde mechanismen waargenomen bij muizen directe relevantie hebben voor menselijke auto-immuunziekten, met implicaties voor de ziektebeheersing. Diagnostiek gericht op deze auto-antilichamen zou artsen bijvoorbeeld kunnen helpen bij het detecteren en monitoren van verschillende auto-immuunziekten.

“Dit is een cool start”, zegt ze. “Als we deze informatie zouden kunnen gebruiken om de diagnose te bespoedigen, zou dat geweldig zijn.”