De nieuwste generatie van medicijnen tegen obesitas heeft de wereld stormenderhand veroverd, dankzij hun effectiviteit bij de behandeling van diabetes en het verminderen van het gewicht. Maar deze medicijnen hebben ook een minder bekende superkracht: het vermogen om te onderdrukken ontsteking.

Er zijn aanwijzingen dat de geneesmiddelen die zijn geclassificeerd als GLP-1-receptoragonisten – een categorie waartoe merknamen als Mounjaro en Wegovy – kan ontstekingen in de lever, nieren en het hart verminderen. De medicijnen lijken zelfs de ontstekingen in de hersenen te verminderen, waardoor wetenschappers hopen dat de verbindingen voor de behandeling kunnen worden gebruikt Parkinson En Alzheimer ziekten, die beide worden gekenmerkt door hersenontsteking. Een recente recensie¹ heeft meer dan 20 klinische onderzoeken vermeld die de medicijnen onderzoeken als therapieën voor de twee aandoeningen.

“De volgende generatie medicijnen zou nog doelgerichter kunnen zijn om deze nieuwe ontstekingsroutes die we hebben geïdentificeerd te verminderen”, zegt Daniel Drucker, een endocrinoloog aan de Universiteit van Toronto in Canada, die co-auteur was van een onderzoek² onderzoeken hoe de medicijnen ontstekingen dempen, werd vorige maand gepubliceerd. “Misschien zouden ze effectiever zijn.”

Lichaamsbrede effecten

De GLP-1-receptoragonisten omvatten semaglutide, dat op de markt wordt gebracht als Wegovy voor obesitas en Ozempic voor diabetes, en tirzepatide, op de markt gebracht als Mounjaro voor diabetes en Zepbound voor obesitas. De medicine bootsen een darmhormoon na dat glucagon-achtig peptide wordt genoemd (GLP-1), dat inwerkt op de hersenen om de eetlust te temperen en de bloedsuikerspiegel onder controle te houden. Maar een hele reeks bevindingen, waarvan er vele de afgelopen jaren zijn gedaan, demonstreren het vermogen van het hormoon en zijn nabootsers om ontstekingen te kalmeren, veroorzaakt door een aanval van immuuncellen en chemicaliën van het immuunsysteem.

Bijwerkingen tegen obesitasmedicijnen: wat we tot nu toe weten

In één experiment verlichtte een GLP-1-receptoragonist, liraglutide genaamd, de leverontsteking bij muizen met een leververvetting.³. Een soortgelijk impact werd waargenomen in een pilotstudie bij mensen⁴. In andere experimenten met muizen vertoonde liraglutide ontstekingsremmende eigenschappen in de nieren⁵ en het hart⁶. En GLP-1 zelf vermindert ontstekingen in vetweefsel bij muizen met obesitas en diabetes⁷.

“We weten uit dierstudies en research bij mensen dat GLP-1 bijna overal ontstekingen lijkt te verminderen”, zegt Drucker.

De verlaging van het lichaamsgewicht en de bloedsuikerspiegel die de medicijnen veroorzaken, helpen waarschijnlijk om de ontsteking onder controle te houden. Maar sommige ontstekingsremmende effecten van de medicijnen beginnen al voordat er sprake is van betekenisvol gewichtsverlies. Dit is de reden waarom wetenschappers denken dat er een aside mechanisme in het spel is.

Hersen kracht

Drucker en zijn collega’s merkten een mogelijke aanwijzing op: receptoren voor GLP-1 zijn schaars in immuuncellen in veel weefsels waarin het hormoon en zijn nabootsers ontstekingen verminderen, maar zijn overvloedig aanwezig in de hersenen. Om de rol van het zenuwstelsel te testen, begon het crew van Drucker met het induceren van systeembrede ontstekingen bij muizen.

Waarom BMI gebrekkig is – en hoe obesitas opnieuw kan worden gedefinieerd

“Meerdere GLP-1-medicijnen maakten die muizen beter en verminderden de ontstekingen”, zegt Drucker. Maar toen de onderzoekers genetische methoden of medicijnen gebruikten om GLP-1-receptoren in de hersenen van de dieren te blokkeren, verminderden de GLP-1-medicijnen niet langer de ontstekingen in meerdere weefsels. De bevindingen zijn gepubliceerd in Celmetabolisme in december².

Het artikel helpt het veld vooruit te helpen door aan te tonen dat, tenminste bij muizen, de ontstekingsremmende effecten van de medicijnen rechtstreeks by way of GLP-1-receptoren worden bereikt en door de hersenen worden gemedieerd, zegt Nigel Greig, een farmacoloog bij de Nationwide Institutes of Science. Gezondheid in Baltimore, Maryland. Hij merkt op dat eerdere research⁸ hebben vastgesteld dat slechts een kleine hoeveelheid van deze medicijnen daadwerkelijk de hersenen kan binnendringen. “Het is nogal opmerkelijk dat de herseninvoer zo laag is, maar het is zo belangrijk voor de ontstekingsremmende werking, zowel systemisch als in de hersenen”, zegt Greig.

Gericht op pathologische eiwitten

De ontstekingsremmende eigenschappen van de GLP-1-medicijnen zijn veelbelovend voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten zoals Parkinson en Alzheimer. Beide worden gekenmerkt door neuro-inflammatie die niet effectief wordt aangepakt door de huidige therapieën. En bij beide aandoeningen interageren pathologische eiwitten – bijvoorbeeld bèta-amyloïde bij de ziekte van Alzheimer en alfa-synucleïne bij Parkinson – met bepaalde receptoren in de hersenen, waardoor een cascade van gebeurtenissen wordt veroorzaakt die ontstekingen veroorzaken.

Overmatige ontstekingen kunnen bijdragen aan ziekten, zegt Greig. Maar GLP-1-receptoragonisten lijken het vermogen te hebben om ontstekingen in de hersenen terug te dringen, zodat belangrijke processen, zoals de geboorte van nieuwe neuronen, kunnen blijven plaatsvinden, merkt hij op.

Vier belangrijke vragen over de nieuwe golf medicijnen tegen obesitas

In één klinisch onderzoek leidde een GLP-1-receptoragonist, exenatide genaamd, tot een grotere verbetering van de motorische vaardigheden van mensen met Parkinson dan een placebo⁸. Een proef beoordeelt nu de medicatie bij een grotere populatie mensen met Parkinson, en zou dit jaar moeten worden afgerond. Ondertussen testen ten minste twee klinische onderzoeken semaglutide als therapie voor de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium.

De ontstekingsremmende werking van de medicijnen zou ook kunnen bijdragen aan het vergroten van hun effectiviteit tegen diabetes en obesitas, zegt Vinicius de Frias Carvalho, bioloog bij het ontstekingslaboratorium van het Oswaldo Cruz Instituut in Rio de Janeiro, Brazilië. Beide aandoeningen “zijn ook ontstekingsziekten”, zegt hij. De ontstekingsremmende werking van Semaglutide zou een rol kunnen spelen in een impact dat onlangs de krantenkoppen haalde: het medicijn biedt sterke bescherming tegen hart- en vaatziekten bij mensen met obesitas.

Het gebruik van GLP-1-medicijnen voor de behandeling van ontstekingsziekten zou zich nog verder kunnen uitbreiden, zegt Greig, vooral gezien het gebrek aan significante bijwerkingen van de medicijnen. “Er zijn zoveel systemische aandoeningen met een ontstekingscomponent”, zegt hij. Het heeft alleen zin, zegt hij, om de medicijnen tegen dergelijke aandoeningen te proberen als er geen effectieve behandeling is.